Mais Líquido no Cérebro de Autistas?
O excesso de fluido cerebral poderia ser um marcador precoce de autismo?
Dreno entupido: O excesso de líquido cefalorraquidiano pode sinalizar que o líquido não está circulando bem, o que pode expor um cérebro em desenvolvimento a moléculas de resíduos prejudiciais.
Em 2009, Mark Shen notou algo estranho na varredura do cérebro de uma criança de 6 meses que tinha um irmão mais velho com autismo: excesso de líquido entre o cérebro e o crânio. Shen - então um estudante de pós-graduação no grupo de David Amaral no Instituto Davis MIND da Universidade da Califórnia - e seus colegas começaram a quantificar a quantidade de fluido cerebral dos exames de irmãos mais novos de crianças com autismo. Esses “irmãos bebês” têm uma chance 20 vezes maior de ter a condição em comparação com a população em geral.
Irmãos bebês de seis meses que foram diagnosticados com autismo tinham, em média, mais fluido cerebral do que os controles, informou a equipe em 2013. Desde então, Shen e seus colaboradores confirmaram a ligação entre o excesso de fluido cerebral e um posterior diagnóstico de autismo em centenas de bebês, incluindo alguns que não têm histórico familiar de autismo.
O acúmulo de fluido pode fornecer pistas sobre a base biológica do autismo, diz Geraldine Dawson, professora de psiquiatria e ciências comportamentais da Duke University em Durham, Carolina do Norte, que não participou da pesquisa. O líquido cefalorraquidiano (LCR) - a solução rica em nutrientes que envolve o cérebro e a medula espinhal - contém fatores de crescimento que controlam a proliferação neuronal e pode eliminar metabólitos que podem influenciar a função e o desenvolvimento precoce do cérebro.
O excesso de líquido cefalorraquidiano já está associado ao atraso no desenvolvimento e déficits motores, e alterações na produção e renovação do líquido cefalorraquidiano foram observadas na doença de Alzheimer e outras condições neurológicas relacionadas à idade, caracterizadas por dificuldades cognitivas e motoras.
Shen, que agora é professor assistente de neurociência e psiquiatria na Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill, está tentando entender se os defeitos na circulação do líquido cefalorraquidiano também podem contribuir para o autismo. Estudos em pessoas e modelos animais – muitos deles ainda inéditos – sugerem que o excesso de fluido também pode ocorrer em síndromes ligadas ao autismo. O acúmulo pode até estar ligado a problemas de sono, que foram relatados em até 80% das crianças com autismo.
A pesquisa ainda está em seu princípio e não é direta. Mas se der certo, o excesso de LCR pode eventualmente ser usado para prever a probabilidade de autismo em bebês, desde que seja combinado com informações adicionais sobre a criança, diz Dawson.
Inchaço cerebral: Um bebê de 6 meses que foi posteriormente diagnosticado com autismo (linha inferior) tinha excesso de líquido cefalorraquidiano ao redor do cérebro (representado em branco) em comparação com um bebê com desenvolvimento típico (linha superior).
Todos os dias em um adulto típico, as células que revestem os espaços cheios de líquido no cérebro produzem cerca de meio litro de LCR. E esse fluido muda três ou quatro vezes ao longo de 24 horas – principalmente durante o sono – embora esses números possam ser diferentes em bebês. À medida que se move pelo cérebro, o CSF coleta resíduos neuronais e moléculas inflamatórias – incluindo algumas ligadas ao autismo e à doença de Alzheimer – e os libera na circulação do corpo. “Gostamos de nos referir a ele como o sistema de encanamento do cérebro”, diz Shen.
Mesmo sendo um estudo pequeno, 8 dos 10 irmãos bebês na análise inicial de Shen que foram posteriormente diagnosticados com autismo tiveram refluxo significativo do líquido cefalorraquidiano - com cerca de 20% mais fluido em média do que 34 crianças neurotípicas e 11 crianças com atraso geral no desenvolvimento avaliadas usando RM aos 6 a 9 meses de idade. E quanto mais fluidos as crianças autistas tinham aos 6 meses, mais atrasos motores elas apresentavam mais tarde na infância, de acordo com um estudo de acompanhamento maior de 2017 conduzido por Shen.
Para entender se, e como, um acúmulo de fluido cerebral pode contribuir para o autismo, sua equipe se voltou para modelos de roedores da síndrome do X frágil, a forma hereditária mais comum de autismo. Como os irmãos bebês, esses animais modelo têm mais fluido cerebral em comparação com os controles. Eles também mostram menos circulação do líquido cefalorraquidiano no cérebro, de acordo com resultados não publicados que Shen apresentou em maio na reunião anual da Sociedade Internacional para Pesquisa do Autismo (INSAR).
A circulação lenta pode causar uma superexposição do cérebro em desenvolvimento a moléculas nocivas, diz Shen. Corroborando essa hipótese, os modelos X frágil têm uma capacidade reduzida de eliminar proteínas inflamatórias do cérebro, sugere um trabalho inédito do laboratório de Shen.
A hipótese de Shen se encaixa bem com a literatura científica, diz Cara Westmark, professora assistente de neurologia da Universidade de Wisconsin-Madison, que não participou da pesquisa. Camundongos com fluxo reduzido de LCR são menos capazes de eliminar a beta-amilóide, a proteína que se aglutina em grandes placas no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer, segundo um estudo de 2012.
Os níveis de beta amilóide são aumentados de forma semelhante em camundongos modelo X frágil, de acordo com o trabalho de Westmark e sua equipe. A proteína e seu precursor (APP) também podem estar elevados no cérebro e no sangue de pessoas autistas, descobriram estudos.
“[Faz] sentido que, se o cérebro não conseguir eliminar essas proteínas, […] isso causaria problemas com a função dos neurônios”, diz Westmark. No entanto, acrescenta ela, resta determinar se as alterações no fluxo do LCR são causa ou consequência do autismo.
O acúmulo de beta-amilóide pode alterar a transmissão sináptica, desencadear lesões neuronais e interromper redes neuronais, de acordo com estudos em modelos animais e culturas neuronais. Mas há um ceticismo "tremendo", pelo menos no campo do Alzheimer, sobre se o beta-amilóide está causando doenças nas pessoas, diz George Perry, professor de neurobiologia da Universidade do Texas, em San Antonio.
Nas últimas duas décadas, a maioria dos ensaios clínicos de terapias direcionadas à amiloide para a doença de Alzheimer falharam. A pesquisa de Perry sugere que o beta-amilóide ajuda a neutralizar substâncias químicas que podem prejudicar as células cerebrais. Beta amilóide “é uma proteína normal que desempenha um papel crítico na função cerebral”, diz Perry.
Mesmo assim, “muito de uma coisa boa pode ser ruim”, acrescenta. Portanto, seria importante medir seus níveis em crianças com autismo e entender como a proteína se move de onde é produzida para onde é eliminada, diz ele.
Em bebês diagnosticados posteriormente com autismo, o acúmulo de LCR está associado a distúrbios do sono, relataram Shen e seus colaboradores em 2018. A maioria das crianças com autismo tem sono interrompido e os problemas de sono são duas vezes mais comuns entre crianças autistas do que entre crianças neurotípicas. A equipe de Shen está conduzindo um estudo longitudinal para tentar descobrir se as alterações no LCR precedem ou seguem as dificuldades de sono em crianças com essas condições.
“Sabemos que a maior parte da rotatividade e movimento do LCR ocorre durante o sono”, diz A.J. Schwichtenberg, professor associado de desenvolvimento humano e ciências da família na Purdue University em West Lafayette, Indiana, porque está ligado a oscilações de “ondas lentas”. “A oscilação de onda lenta acontece primeiro e, logo depois, você vê um pulso de LCR”, diz Schwichtenberg, que não participou dos estudos de Shen.
“Temos motivos para acreditar que ter problemas de sono está relacionado com a piora do movimento do LCR”, acrescenta ela. Mesmo uma noite de privação de sono pode reduzir a capacidade do cérebro de eliminar os resíduos, mostrou um estudo de 2021, levando ao aumento dos níveis de beta-amilóide no LCR e no próprio cérebro. A insônia também pode aumentar os níveis de tau, uma proteína ligada ao autismo e à doença de Alzheimer
“Problemas de sono são comorbidades com autismo e doença de Alzheimer”, diz Westmark. “Essas descobertas reforçam a hipótese de que a eliminação deficiente de produtos residuais do cérebro contribui para o comprometimento neurológico”.
Independentemente de sua biologia subjacente e ligação com o sono, um acúmulo de LCR tem o potencial de ser um indicador precoce de autismo, diz Shen – desde que os cientistas encontrem maneiras de contornar algumas limitações importantes. Saber quais bebês têm maior probabilidade de ter autismo permitiria que médicos e pais começassem cedo as intervenções comportamentais, que, segundo pesquisas, podem ser mais eficazes quando iniciadas antes dos 2 anos e meio.
Um algoritmo que combina diferentes medidas (incluindo sexo, idade, excesso de líquido cefalorraquidiano e volume cerebral aos 6 meses de idade) previu quais irmãos bebês foram posteriormente diagnosticados com autismo com cerca de 70% de precisão, mostrou o trabalho de Shen. No entanto, o excesso de fluido cerebral não prevê o autismo com certeza absoluta, diz Jared Nielsen, professor assistente de neurociência cognitiva e comportamental na Brigham Young University em Provo, Utah.
Por si só, o volume do LCR pode não ser suficiente para fazer previsões com um nível de certeza clinicamente significativo; os pesquisadores precisariam combiná-lo com outras medições cerebrais ou traços comportamentais, diz Nielsen. “Precisamos talvez de algoritmos mais complexos que combinem muitas fontes de informação e não apenas a quantidade de fluido que envolve o córtex cerebral”.
A utilidade do LCR como biomarcador pode ser limitada de outras maneiras: seu acúmulo ocorre em crianças autistas de até 3 anos de idade, mas não em crianças e adultos autistas mais velhos, de acordo com dois estudos conduzidos por Nielsen. E a taxa precisa de produção e absorção de CSF em bebês e crianças é desconhecida, diz Shen. “Existe alguma literatura antiga sugerindo que a produção de LCR em bebês é mais rápida, mas a absorção é mais lenta do que em adultos”.
Para fazer o excesso de fluido cerebral funcionar como um biomarcador para o autismo, os pesquisadores também precisariam determinar o quão específico esse traço é para a condição. Crianças com alto risco de esquizofrenia não apresentam sinais de acúmulo de líquido cefalorraquidiano fora do cérebro, de acordo com um estudo de 2020. Mas o excesso de líquido está presente em bebês com síndrome de Angelman, uma condição genética rara ligada ao autismo, e naqueles com síndrome do X frágil, de acordo com a apresentação de Shen no INSAR 2023.
O excesso de CSF pode ser específico do autismo, mas as descobertas de Shen precisam ser replicadas em estudos maiores, diz John Gilmore, diretor do Centro de Excelência em Saúde Mental Comunitária da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. A ressonância magnética e outras técnicas de imagem cerebral ganharam atenção como formas de identificar biomarcadores para o autismo, mas “nada realmente deu certo ao longo dos anos”.
Se o excesso de LCR e a incapacidade de eliminar a neuroinflamação estiverem presentes apenas em algumas pessoas autistas, isso pode ajudar os pesquisadores a analisar a condição em subtipos, diz Shen. Identificar subgrupos específicos de autismo, acrescenta ele, “oferece a possibilidade de desenvolver terapias mais direcionadas”.
Em última análise, acrescenta ele, entender como o acúmulo de fluido cerebral está ligado ao autismo exigirá a avaliação da produção e rotatividade do líquido cefalorraquidiano e a análise do conteúdo do fluido em crianças pequenas. Ambos são difíceis de fazer. O LCR só pode ser coletado por meio de um procedimento invasivo conhecido como punção lombar, e o uso da ressonância magnética para estudar a absorção do LCR requer a injeção de produtos químicos rastreadores – um método que os pesquisadores não usariam repetidamente em crianças pequenas, diz Shen.
“Não perdi toda a esperança de que o volume do LCR seja algum tipo de biomarcador [para o autismo]”, diz Nielsen. “Mas ainda há muito trabalho a ser feito.”
Originalmente publicado no Spectrum News, traduzido pela Adapte Educação. Disponível em: https://www.spectrumnews.org/news/is-excess-brain-fluid-an-early-marker-of-autism/ Acesso em 18/08/2023
