Novo Estudo Utiliza Machine Learning para Identificar Quatro Subtipos de Autismo com Base em Atividade Cerebral e Genética

Pessoas com transtorno do espectro do autismo podem ser classificadas em quatro subtipos distintos com base em sua atividade cerebral e comportamento, de acordo com um estudo dos pesquisadores da Weill Cornell Medicine.

O estudo, publicado em 9 de março na respeitada revista científica Nature Neuroscience, aproveitou o machine learning para analisar dados de neuroimagem (exames de ressonância magnética do cérebro) recém-disponíveis de 299 pessoas autistas e 907 pessoas neurotípicas. Eles encontraram padrões de conexões cerebrais ligadas a traços comportamentais em pessoas autistas, como habilidade verbal, afeto social e comportamentos repetitivos ou estereotipados. Eles confirmaram que os quatro subgrupos de autismo também poderiam ser replicados em um conjunto de dados separado e mostraram que as diferenças na expressão gênica regional e nas interações proteína-proteína explicam as diferenças cerebrais e comportamentais.

“Como muitos diagnósticos neuropsiquiátricos, os indivíduos com transtorno do espectro do autismo experimentam muitos tipos diferentes de dificuldades com interação social, comunicação e comportamentos repetitivos. Os cientistas acreditam que provavelmente existem muitos tipos diferentes de transtorno do espectro do autismo que podem exigir tratamentos diferentes, mas não há consenso sobre como defini-los”, disse o coautor sênior Dr. Conor Liston, professor associado de psiquiatria e neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute em Weill Cornell Medicine. “Nosso trabalho destaca uma nova abordagem para descobrir subtipos de autismo que podem um dia levar a novas abordagens para diagnóstico e tratamento”.

Um estudo anterior publicado pelo Dr. Liston e colegas na Nature Medicine em 2017 usou métodos de machine learning semelhantes para identificar quatro subtipos biologicamente distintos de depressão, e trabalhos subsequentes mostraram que esses subgrupos respondem de maneira diferente a várias terapias de depressão.

“Se você colocar as pessoas com depressão no grupo certo, poderá atribuir a elas a melhor terapia”, disse a principal autora, Dra. Amanda Buch, pós-doutora associada de neurociência em psiquiatria na Weill Cornell Medicine.

Com base nesse sucesso, a equipe decidiu determinar se existem subgrupos semelhantes entre os indivíduos com autismo e se diferentes vias genéticas estão subjacentes a eles. Ela explicou que o autismo é uma condição altamente hereditária associada a centenas de genes que tem apresentação diversa e opções terapêuticas limitadas. Para investigar isso, o Dr. Buch foi pioneiro em novas análises para integrar dados de neuroimagem com dados de expressão gênica e proteômica, apresentando-os ao laboratório e permitindo testar e desenvolver hipóteses sobre como as variantes de risco interagem nos subgrupos de autismo.

“Uma das barreiras para o desenvolvimento de terapias para o autismo é que os critérios diagnósticos são amplos e, portanto, se aplicam a um grupo grande e fenotipicamente diversificado de pessoas com diferentes mecanismos biológicos subjacentes”, disse o Dr. Buch. “Para personalizar terapias para indivíduos com autismo, será importante entender e direcionar essa diversidade biológica. É difícil identificar a terapia ideal quando todos são tratados como iguais, quando cada um é único.”

Até pouco tempo, não havia coleções grandes o suficiente de dados de ressonância magnética funcional de pessoas com autismo para conduzir estudos de machine learning em grande escala, observou o Dr. Buch. Mas um grande conjunto de dados criado e compartilhado pela Dra. Adriana Di Martino, diretora de pesquisa do Centro de Autismo do Child Mind Institute, bem como por outros colegas em todo o país, forneceu o grande conjunto de dados necessário para o estudo.

“Novos métodos de machine learning que podem lidar com milhares de genes, diferenças de atividade cerebral e múltiplas variações comportamentais tornaram o estudo possível”, disse o coautor sênior Dr. Logan Grosenick, professor assistente de neurociência em psiquiatria na Weill Cornell Medicine, que técnicas pioneiras de machine learning usadas para subtipagem biológica nos estudos de autismo e depressão.

O machine learning (aprendizado de máquina) das dimensões do comportamento cerebral revela quatro subtipos de transtorno do espectro do autismo ligados a vias moleculares distintas. Aqui, o cubo de prisma 3D representa o aprendizado de máquina das três dimensões do comportamento do cérebro, gravadas no vidro do prisma. A luz branca ou “dados” passa para o prisma ou “algoritmo de aprendizado de máquina”, dividindo-se em quatro caminhos de luz coloridos que representam o espectro de pessoas autistas nos quatro subtipos de autismo. O fundo pintado de uma matriz de sequenciamento representa as associações moleculares dos subtipos de autismo. Crédito: Dra. Amanda Buch

Esses avanços permitiram à equipe identificar quatro grupos clinicamente distintos de pessoas com autismo. Dois dos grupos tinham inteligência verbal acima da média. Um grupo também apresentou déficits graves na comunicação social, mas menos comportamentos repetitivos, enquanto o outro apresentou comportamentos mais repetitivos e menos comprometimento social. As conexões entre as partes do cérebro que processam a informação visual e ajudam o cérebro a identificar as informações mais importantes foram hiperativas no subgrupo com mais comprometimento social. Essas mesmas conexões foram fracas no grupo com comportamentos mais repetitivos.

“Foi interessante no nível do circuito cerebral que havia redes cerebrais semelhantes implicadas em ambos os subtipos, mas as conexões nessas mesmas redes eram atípicas em direções opostas”, disse a Dra. Buch, que concluiu seu doutorado na Weill Cornell Graduate School de Ciências Médicas no laboratório do Dr. Liston e agora está trabalhando no laboratório do Dr. Grosenick.

Os outros dois grupos tinham deficiências sociais graves e comportamentos repetitivos, mas tinham habilidades verbais em extremos opostos do espectro. Apesar de algumas semelhanças comportamentais, os pesquisadores descobriram padrões de conexão cerebral completamente distintos nesses dois subgrupos.

A equipe analisou a expressão gênica que explicava as conexões cerebrais atípicas presentes em cada subgrupo para entender melhor o que estava causando as diferenças e descobriu que muitos eram genes previamente ligados ao autismo. Eles também analisaram as interações de rede entre as proteínas associadas às conexões cerebrais atípicas e procuraram por proteínas que pudessem servir como um hub. A ocitocina, uma proteína previamente ligada a interações sociais positivas, era uma proteína central no subgrupo de indivíduos com maior comprometimento social, mas comportamentos repetitivos relativamente limitados. Estudos analisaram o uso de ocitocina intranasal como terapia para pessoas com autismo com resultados mistos, disse o Dr. Buch. Ela disse que seria interessante testar se a terapia com ocitocina é mais eficaz nesse subgrupo.

“Você poderia ter um tratamento que está funcionando em um subgrupo de pessoas com autismo, mas esse benefício desaparece no estudo maior porque você não está prestando atenção aos subgrupos”, disse o Dr. Grosenick.

A equipe confirmou seus resultados em um segundo conjunto de dados humanos, encontrando os mesmos quatro subgrupos. Como verificação final dos resultados da equipe, a Dra. Buch conduziu uma análise de mineração de texto imparcial que ela desenvolveu da literatura biomédica que mostrou que outros estudos conectaram independentemente os genes ligados ao autismo com os mesmos traços comportamentais associados aos subgrupos.

Em um próximo estudo, a equipe estudará esses subgrupos e possíveis tratamentos direcionados a subgrupos em camundongos. Colaborações com várias outras equipes de pesquisa que possuem grandes conjuntos de dados humanos também estão em andamento. A equipe também está trabalhando para refinar ainda mais suas técnicas de machine learning.

“Estamos tentando tornar nosso machine learning mais consciente do cluster”, disse o Dr. Grosenick.

Nesse ínterim, o Dr. Buch disse que recebeu feedback encorajador de indivíduos com autismo sobre seu trabalho. Um neurocientista autista falou com a Dra. Buch após uma apresentação e disse que seu diagnóstico era confuso porque seu autismo era muito diferente dos outros, mas que os dados dela ajudaram a explicar sua experiência.

“Ser diagnosticado com um subtipo de autismo poderia ter sido útil para ele”, disse o Dr. Buch.

Tradução interna do artigo originalmente publicado em: https://news.weill.cornell.edu/news/2023/04/four-different-autism-subtypes-identified-in-brain-study